学术先声丨NGS助力发现首例携带CHEK2胚系突变的少突胶质瘤患者

检查点激酶2（CHEK2）是一种细胞周期检查点调节基因和肿瘤抑制基因，通过在同源重组DNA修复途径中的作用参与DNA修复、细胞周期阻滞和凋亡。CHEK2胚系突变与乳腺癌、结直肠癌和其他常见癌症的高风险相关。已知CHEK2的功能缺失变异是致病的。在髓母细胞瘤和原发性胶质母细胞瘤中也观察到生殖系CHEK2突变。目前尚无直接证据支持CHEK2与中枢神经系统（CNS）肿瘤的关系。

近日，山东大学齐鲁医院神经外科与先声诊断医学团队合作，首次报道了一例中国女性少突胶质瘤患者携带胚系CHEK2 p.R137*突变，这是第一个关于CHEK2胚系致病性变异与脑肿瘤相关性的报告。该案例报告（Case Report）发表于Frontiers in Genetics杂志（IF=4.772）[1]。  

病例分享

一名40岁女性患者，2020年6月30日因突发性意识丧失17天入院。体格检查显示双眼视力下降。行颅脑磁共振（MRI）示右侧额叶不规则异常信号影，T1呈低信号，T2呈高信号，增强扫描病灶未见明显强化，周围脑组织轻度受压，中线结构未见明显移位。入院诊断为右侧额叶占位性病变，可能的症状性癫痫。排除手术禁忌症后，于2020年7月3日全麻切除右侧额叶胶质瘤。

术后病理显示右侧额叶形态符合少突胶质细胞瘤（WHO分级II），IDH(+)，ATRX(+)，Olig-2(+)，P53（-），GFAP(-)，NeuN(-)，Ki-67（10%）（图1）。术后使用组织进行先声诊断脑肿瘤精准诊疗专业版（131+4 panel）的二代测序（NGS），结果显示，IDH1 R132H（等位基因频率，AF 35.1%）、TERT C228T（AF 38.02%）和1P19Q染色体共缺失（图1）。提示肿瘤具有典型的少突胶质瘤的分子特征。患者还检出CHEK2 p.R137*（AF 49.36%），结合肿瘤家族史，用白细胞证实该突变为胚系杂合子变异（图1）。患者无CHEK2的体细胞突变和TP53的有害变异检出。

患者无其他肿瘤病史，其爷爷、父亲、叔叔均为胃癌患者（图2）。患者家族史排除Li-Fraumeni或Li-Fraumeni样综合征。由于该家族肿瘤患者已死亡，未做进一步的家族共分离分析。

术后1个月，考虑到患者年龄大于40岁，根据患者意愿，给予三维适形放疗（54Gy/ 27F），同时给予替莫唑胺化疗（120mg/qd）。同步放化疗1个月后，每4周给予240mg/qd，1-5天的替莫唑胺辅助化疗6个周期。截至发稿时，该患者已出院并重返工作岗位。参考国家综合癌症网络（NCCN）指南，携带CHEK2胚系致病性变异的女性患乳腺癌的总体风险估计为15%-40%，本病例中建议患者每年进行乳房X光检查，并考虑CT和乳腺MRI造影术。

图1. 术后右侧额叶组织病理学染色（A-H），1P19Q染色体组合缺失（I）和CHEK2p.R137* （J）的IGV截图

图2. 有癌症病史的患者家系图

讨论

CHEK2是一种丝氨酸/苏氨酸激酶基因，在DNA损伤检查点通路中起着重要作用，它可以阻止受损细胞进入有丝分裂或阻滞细胞周期。在有丝分裂过程中，CHEK2也是染色体稳定所必需的。p.R137*突变发生在CHEK2的FHA结构域，导致蛋白激酶结构域的丢失，促进肿瘤的形成。CHEK2 p.R137*先前在TOPMed、gnomAD和ExAC中发现过非常低的种群频率。该突变被列在ClinVar数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/182452/)中，仅在乳腺癌患者中观察到，该病例将是一个有用的信息补充。 虽然目前尚不清楚CHEK2 p.R137*变异是否与该患者少突胶质细胞瘤的发展相关，但在脑肿瘤患者中已经报道了胚系杂合CHEK2或TP53致病变异。CHEK2突变与CNS肿瘤的关系有待未来更多的研究和报道。我们的病例是一例少突胶质瘤携带CHEK2 p. R137*胚系突变的患者，这表明她的兄弟姐妹和后代有50%的机会拥有相同的变异，这可能会增加肿瘤风险。 少突胶质瘤的治疗选择有限。通常是手术和术后放化疗。CHEK2是DNA同源重组修复（HRR）通路中的一个重要基因。据报道，ATM-CHEK2通路失活可使肿瘤对顺铂、替莫唑胺的放化疗和PARP抑制剂敏感。目前，FDA已批准奥拉帕利用于HRR基因缺陷的转移性去势抵抗前列腺癌患者。未来，奥拉帕利联合替莫唑胺和放疗可能成为CHEK2胚系突变的中枢神经系统肿瘤患者的一种有前景的治疗选择。 在我们的案例中，有一些限制。这个家族没有典型的与CHEK2致病变异相关的癌症；在这个家族中，未进行谱系验证；本例肿瘤组织中未发现杂合性缺失（LOH）。因此，CHEK2基因与少突胶质瘤的相关性有待进一步研究。

结论

据我们所知，这是首次在一例少突胶质瘤患者中发现胚系致病性变异CHEK2 p.R137*，提示有肿瘤家族史或其他危险因素的脑肿瘤患者需要更多关注潜在的中/低外显率基因的遗传易感变异。这可能为未来的治疗提供方向。 

参考文献： [1] Li X, Xue H, Luo N, Han T, Li M and Jia D (2022) The First Case Report of a Patient with Oligodendroglioma Harboring CHEK2 Germline Mutation. Front. Genet. 13:718689. doi: 10.3389/fgene.2022.718689 撰写丨Ningning 编辑、排版丨SX