CGOG 2021｜袁瑛教授：转移性结直肠癌 ASCO速递

结直肠癌又称为大肠癌，是一种常见的胃肠道肿瘤疾病，包括结肠癌和直肠癌。全球来看，结直肠癌是所有肿瘤中发病率第3，死亡率第2的疾病，每年全世界约有180万结直肠癌新发病例，发病人数占所有肿瘤发病数的10.9%，约导致86万人死亡，致死人数占所有因肿瘤死亡人数的9.2%，给人类健康带来极大危害。

2021年6月17日，在北京消化肿瘤国际高峰论坛（CGOG）上，来自浙江大学医学院附属第二医院的袁瑛教授，以“转移性结直肠癌 ASCO速递”为题，解析了在转移性结直肠癌诊疗的最新研究进展。

免疫相关的治疗进展

袁瑛教授表示：“近几年的国际会议公布了许多结直肠癌的免疫研究结果，但最令人瞩目还是Keynote-177研究。”

Keynote-177（NCT02563002）研究是一项随机对照开放标签的III期临床研究，探讨在MSI-H/dMMR（微卫星或DNA错配修复功能状态）转移性结直肠癌患者中一线帕博利珠单抗对比化疗的疗效。该研究在23个国家/地区的192个中心进行，入组307例≥18岁、ECOG评分为0或1的MSI-H/dMMR的Ⅳ期结直肠癌患者。按1∶1的比例将患者随机分配至帕博利珠单抗组（200 mg iv q3w）和标准化疗组，研究者选择的化疗方案包括：mFOLFOX6（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）方案、mFOLFOX6加贝伐珠单抗或mFOLFOX6加西妥昔单抗；FOLFIRI（伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）方案、FOLFIRI加贝伐珠单抗或FOLFIRI加西妥昔单抗。持续治疗直至疾病进展，或者出现不可耐受的毒性，或由患者/研究者决定退出治疗或完成35个周期（仅帕博利珠单抗组）的治疗；但一线接受化疗的患者在确认疾病进展后可交叉至帕博利珠单抗组。

研究显示，至2020年2月19日数据截止时，共有307例患者被随机分组（153例接受帕博利珠单抗治疗，154例接受化疗）。中位（范围）研究随访时间为32.4个月（24.0~48.3）。

帕博利珠单抗组的中位PFS为16.5个月（95%CI：5.4~32.4），化疗组为8.2个月（95%CI：6.1~10.2），较化疗组延长一倍（HR 0.60；95%CI：0.45~0.80；P=0.0002）。帕博利珠单抗组12个月和24个月的PFS率分别为55.3%和48.3%，化疗组为37.3%和18.6%。帕博利珠单抗组3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为22% ，仅是对照组（66%）的三分之一。

图1: Keynote 177临床研究结果

基于该临床研究，美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年7月批准该适应证；美国国立综合癌症网络（NCCN）最新版结直肠癌诊疗指南也优先推荐了帕博利珠单抗一线治疗这部分mCRC人群。同时，在2021年6月，帕博利珠单抗也被中国NMPA批准用于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌。

图2: 帕博利珠单抗被中国NMPA批准用于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌

其他的免疫治疗研究包括REGONIVO、REGOMUNE、LEAP-005等，但各大研究由于临床用药方案不同，其临床疗效各不相同，其中，特瑞普利单抗联合瑞戈非尼的REGOTOR研究、阿维鲁单抗联合瑞戈非尼的研究、帕博利珠单抗联合仑伐替尼的LEAP-005研究、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的研究等均显示出PD-1/PD-L1药物联合抗VEGFR-TKI在MSS型晚期CRC患者中的应用前景。袁瑛教授认为：“晚期结直肠癌患者在没有免疫治疗禁忌症的情况下，一线治疗失败后，也可尝试进行免疫治疗。”另外，Avelumab联合西妥昔单抗作为再挑战治疗策略，用于经治的RAS野生型转移性结直肠癌的II期CAVE研究，也获得了不错的疗效。

图3：免疫治疗方案汇总

非免疫相关的治疗进展

袁瑛教授表示，非免疫治疗的临床研究也有了许多进展，主要解决的问题包括：

1、姑息一线治疗（三药+西妥昔PK三药+贝伐），在RAS野生患者和BRAF V600E突变患者中存在怎么样的疗效？

2、一线化疗联合抗EGFR之后的维持治疗怎么做最好？

3、FOLFIRI联合方案能否挑战二线金标准？

4、后线HER-2扩增患者及肝转移患者NED后该怎么做？

在2019-ASCO会上，VOLFI研究发现对RAS野生/BRAF突变mCRC患者，三药化疗+帕尼单抗可获得85%的ORR，可用于缩瘤；2019-WCGIC会上，ESTER研究发现对RAS野生/BRAF突变mCRC患者，西妥昔+三药化疗可以带来60%的ORR，可用于缩瘤。同时，Meta显示BRAFV600E突变患者一线两药化疗基础上加用抗EGFR单抗无额外获益，既往探索研究发现三药化疗+抗EGFR可带来60-85%的ORR，TRIBE研究发现三药化疗+贝伐优于FOLFIR1+贝伐。

袁瑛教授遗憾的表示，无论是三药+西妥昔还是三药+贝伐，在临床研究中，都没有达到预计的ORR。“同时，一线治疗后，需要进行维持治疗的患者，临床上应该如何用药，这个问题指南上也没有提及。”袁瑛教授强调。

奥沙利铂的计划性停药或停药是mCRC系统治疗的既定策略。因此，不管靶向药使用情况如何，大多数维持治疗主要用药仍为5-FU。而与靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）的药物不同，用EGFR单抗治疗的RAS野生型mCRC患者使用5-FU进行维持治疗的证据有限。PANAMA（AIO KRK 0212）临床研究探索，对于RAS野生型患者，维持治疗5-FU联合帕尼与5-FU单药治疗的疗效差异。研究显示PFS存在一定差异，但是OS无明显差异。共248名患者随机分组，其中125名患者纳入5-FU联合帕尼组，123名患者纳入5-FU单药治疗组。5-FU联合帕尼组的中位年龄为66岁，男性患者占69.6%，ECOG 0分占56.8%；5-FU组的中位年龄为65岁，男性患者占63.4%，ECOG 0分占60.2%。数据截止时，有218个有效数据，维持治疗的PFS在5-FU联合帕尼组与单用5-FU组相比有所改善（8.8个月与5.7个月）。

袁瑛教授认为，在治疗RAS野生型转移性结直肠癌患者的过程中，5-FU联合帕尼维持治疗疗效优于5-FU单药维持治疗，奥沙利铂联合帕米妥单抗应作为诱导治疗后的标准维持方案用于治疗RAS野生型转移性结直肠癌。

图4: 维持治疗应如何选择

最后，袁瑛教授总结道，在免疫治疗中，Keynote-177结果夯实帕博利珠在MSI-H患者中的一线治疗指南地位和中国适应症，而对于MSS后线患者，免疫联合抗血管依然结果不一致，但免疫联合抗EGFR有潜力。

而对于非免疫治疗的患者，姑息一线治疗，三药+西妥昔PK三药+贝伐（RAS野生患者）有DpR优势，特别是左半原发患者；另外，BRAFV600E突变患者贝伐联合方案更优。一线化疗联合抗EGFR之后的维持治疗推荐5-FU+抗EGFR，但经济成本较高；需要强调的是，FOLFIRI联合方案稳坐二线金标准；而FOLFOX+帕尼未达到终点。